Dude Simulator Six est un jeu sandbox en monde ouvert. Un danger mortel plane sur l'humanité. La planète a été envahie par des représentants d'un système planétaire lointain. Leur objectif sur Terre est de mener une campagne massive pour soumettre les humains et les utiliser pour extraire et transférer des ressources sur leur planète. Le jeu commence dans une petite ville appelée Palomino Creek. Ici, des gens sont kidnappés tous les jours et, à la périphérie de la ville, il y a une base pour les envahisseurs. Le gouvernement demande votre aide. Vous devrez vous rendre à la base principale des invités non invités et y mettre un terme. Désormais, le sort de l’humanité est entre vos mains.