Dude Simulator Six adalah game kotak pasir dunia terbuka. Bahaya mematikan mengancam umat manusia. Planet ini diserang oleh perwakilan dari sistem planet yang jauh. Tujuan mereka di Bumi adalah melakukan kampanye besar-besaran untuk menundukkan manusia dan menggunakannya untuk mengekstraksi dan mentransfer sumber daya ke planet mereka. Permainan dimulai di kota kecil bernama Palomino Creek. Orang-orang diculik di sini setiap hari, dan di pinggiran kota terdapat markas penjajah. Pemerintah meminta bantuan Anda. Anda harus pergi ke markas utama para tamu tak diundang dan mengakhiri ini. Mulai sekarang, nasib umat manusia ada di tangan Anda.