Ang Dude Simulator Six ay isang open world sandbox game. Isang mortal na panganib ang bumabalot sa sangkatauhan. Ang planeta ay sinalakay ng mga kinatawan ng isang malayong planetary system. Ang kanilang layunin sa Earth ay magsagawa ng isang napakalaking kampanya upang sakupin ang mga tao at gamitin ang mga ito upang kunin at ilipat ang mga mapagkukunan sa kanilang planeta. Nagsisimula ang laro sa isang maliit na bayan na tinatawag na Palomino Creek. Ang mga tao ay kinikidnap dito araw-araw, at sa labas ng lungsod mayroong isang base para sa mga mananakop. Ang gobyerno ay humihingi ng tulong sa inyo. Kailangan mong makarating sa pangunahing base ng mga hindi inanyayahang bisita at tapusin ito. Mula ngayon, nasa iyong mga kamay ang kapalaran ng sangkatauhan.