Ang Hieronymus ay isang surreal na paglalakbay sa mga gawa ng visionary na pintor na si Hieronymus Bosch. Sa bangin ng isang bagong panahon ng kaalaman at sibilisasyon, sinasamahan ng mga manlalaro ang 19 taong gulang na si Helena van Aken sa kanyang pakikibaka upang mahanap ang kanyang lugar sa mundo habang inilalahad ang pagkakasalubong ng kanyang pamilya sa mga hindi makamundong kapangyarihan. Ang Hieronymus ay isang makasaysayang pantasyang pakikipagsapalaran laro na may mga elemento ng labanan. Sa first-person perspective, ang mga manlalaro ay naggalugad ng mga kapaligiran sa atmospera, nakatagpo ng mga kakatwang nilalang, at nakakaranas ng isang mapaghamong kuwento tungkol sa kumplikadong katotohanan ng mga sikolohikal na karamdaman sa likod ng mga pagsubok at kapighatian sa pagtatapos ng Middle Ages. Sa paglipas ng panahon ng laro, ang mga manlalaro ay nakakatugon sa isang grupo ng mga makasaysayang figure na nagkaroon ng kamay sa paghubog ng mga salungatan noong unang bahagi ng ika-16 na siglo sa Germany. Ang pinuno sa kanila ay ang duplicit na manloloko at sikat na salamangkero na si Georg Faustus, na nagbabahagi sa kanila ng ilan sa kanyang kaalaman sa alchemy at mystical arts. Sa tulong ng hindi mapagkakatiwalaang mentor na ito, ang mga manlalaro ay nagna-navigate sa mala-impiyerno (at kung minsan ay makalangit) na mga tanawin na isinilang mula sa mga panaginip ng lagnat mula mismo sa isipan ng Dutch Artist na si Hieronymus Bosch at ng kanyang mga kapanahon. Sa pagtawid sa mga kakaibang kapaligiran na ito sa paghahanap ng katotohanan tungkol sa nawawalang ama ni Helena at sa kanyang pakikisama sa mga masasamang pwersa, makakatagpo sila ng mga nakakatakot at kakaibang nakakaakit na mga nilalang. Upang palayasin sila, dayain sila, o maging kaibigan sila, ang mga manlalaro ay unti-unting nagkakaroon ng kontrol sa dumaraming uri ng medieval alchemy, mga kasangkapan, at mga armas. Ang isang pangunahing mekaniko ay ang paggamit ng isang arquebus na pinaniniwalaan sa kasaysayan - isang paunang baril na maaari lamang pumutok nang isang beses pagkatapos ng isang maselang proseso ng paghahanda - na nagpapatupad ng ideya na ang karahasan ay may kabayaran at dapat lamang na maging huling paraan ng manlalaro sa paglutas ng salungatan.